Tu cerebro guarda la costura de dos sistemas nerviosos primitivos

Un equipo de la Universidad de Stanford (Estados Unidos) ha comprobado que la parte delantera y la parte trasera de tu cerebro nacen de células madre distintas, como si la evolución hubiera dejado una costura invisible en el órgano que te permite pensar. Además, el hallazgo abre una vía nueva para investigar enfermedades como la ELA o la atrofia muscular espinal.

Solemos hablar del cerebro como de una sola pieza: unos 1.400 gramos de tejido donde caben el lenguaje, los recuerdos y la conciencia y, a la vez, las órdenes automáticas que mantienen el corazón latiendo y los pulmones respirando. Todo parece un único bloque. Sin embargo, un estudio publicado en la revista científica Nature Neuroscience sugiere que ese bloque esconde un origen doble.

Un órgano, dos partes de nacimiento distinto

Para entender el descubrimiento conviene dividir el cerebro en dos zonas, pero no en izquierda y derecha, sino en delante y detrás.

La zona delantera comprende el prosencéfalo y el mesencéfalo, regiones vinculadas a la percepción, el pensamiento, la memoria, el lenguaje y la conciencia. La trasera es el rombencéfalo, que incluye gran parte del tronco encefálico y se ocupa de funciones básicas como respirar, dormir, tragar, regular el ritmo cardiaco o mover los músculos de la cara.

Durante décadas se dio por bueno que ambas zonas salían de una misma población de células embrionarias: una célula inicial capaz de dar cualquier región del cerebro y que, más tarde, recibía señales que le asignaban un «puesto» delante o detrás. El nuevo trabajo propone otra cosa. Imagina una casa levantada con un único proyecto y reformada después, frente a dos módulos prefabricados en fábricas distintas que se ensamblan tan bien que, desde fuera, parecen una sola construcción. Los datos apuntan a la segunda opción.

Dos etiquetas que nunca coinciden

Los investigadores estudiaron embriones de ratón de unos siete días y medio, en plena gastrulación, una etapa muy temprana en la que las células empiezan a organizarse y se marcan los grandes ejes del cuerpo. Dentro del tejido que dará lugar al sistema nervioso (el ectodermo neural) encontraron dos poblaciones de células.

Se distinguían por un detalle decisivo: las de delante activaban un gen llamado Otx2 y las de detrás activaban otro, Gbx2. Y eran mutuamente excluyentes, como dos carnés de identidad que nunca se llevan a la vez. No parecían dos ramas tardías de un mismo tronco, sino dos caminos que arrancaban casi al mismo tiempo.

El cerebro es un gran desconocido

Para saber en qué se convertía cada familia, el equipo usó el trazado de linaje: marcar determinadas células, como con un rotulador fluorescente, y seguir a sus descendientes durante el desarrollo. Las células «delanteras» acabaron formando el prosencéfalo y el mesencéfalo; las «traseras», sobre todo el rombencéfalo.

Después probaron con células madre pluripotentes humanas cultivadas en el laboratorio. Cuando intentaron empujar a cada población hacia la identidad de la otra mediante señales químicas, las células se resistieron. Incluso mezcladas en el mismo cultivo, cada una conservó mayoritariamente su destino original.

La explicación está en la cromatina, la combinación de ADN y proteínas que empaqueta nuestro material genético. Funciona como una biblioteca con puertas: casi todas las células tienen los mismos libros (el mismo genoma), pero unas estanterías quedan abiertas y otras cerradas con llave. Las células delanteras y traseras ya tenían abiertas estanterías distintas antes incluso de convertirse en neuronas. Su futuro estaba, en buena medida, escrito de antemano.

Los laboratorios llevan años produciendo neuronas del cerebro anterior y medio

Por qué era tan difícil fabricar neuronas del tronco encefálico

Los laboratorios llevaban años produciendo con relativa facilidad neuronas del cerebro anterior y medio, pero obtener ciertos tipos de neuronas del tronco encefálico resultaba mucho más complicado. Según los autores, muchos intentos partían sin saberlo de progenitores «delanteros» e intentaban transformarlos después en «traseros». Para entonces, esas células ya habían cerrado gran parte de las rutas genéticas necesarias. Era como querer cambiar la receta cuando la masa ya está en el horno.

El equipo, del que forma parte Rayyan Jokhai, coautor principal del estudio, hizo lo contrario: reprodujo la bifurcación original y dirigió células pluripotentes humanas hacia el ectodermo neural posterior, usando señales como los factores de crecimiento de fibroblastos y el ácido retinoico. De ahí obtuvieron neuronas motoras de los llamados rombómeros 5 y 6, segmentos del cerebro posterior en formación relacionados con los nervios que controlan músculos de la cara, la garganta y el cuello. Las células mostraban los marcadores esperados y actividad eléctrica, incluidos potenciales de acción, la «chispa» que define a una neurona funcional.

ELA y atrofia muscular espinal: una ventana en una placa de cultivo

En la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y en la atrofia muscular espinal degeneran neuronas motoras implicadas en el habla, la deglución y la respiración. Estudiarlas es casi imposible en pacientes vivos, porque extraer tejido del tronco encefálico causaría daños graves. La alternativa que abre este trabajo es tomar células pluripotentes de una persona, convertirlas en progenitores posteriores y observar en una placa cómo avanza la enfermedad o cómo responde a distintos tratamientos.

Conviene ser claros: por ahora es una herramienta experimental, no una terapia lista para aplicarse a pacientes.

Ocho mapas del atlas mapzebrain con diferentes colores, los patrones de expresión de distintos genes en el cerebro completo del pez cebra

El viaje de las dos mitades: una hipótesis que llega desde muy lejos

Aquí entra la parte más sugerente. El equipo halló la misma separación entre territorios celulares asociados a los genes Otx y Gbx en macaco, pollo y pez cebra, y una organización comparable en el gusano bellota, un pequeño invertebrado marino que comparte con nosotros un ancestro muy remoto. Por eso plantean que la división podría remontarse a un antepasado común que vivió hace entre 550 y 600 millones de años. Esta sería, según su interpretación, la secuencia de fondo:

La idea es fascinante, pero debe leerse con prudencia. Comparar especies no demuestra que dos órganos completos se fusionaran en el pasado. Lo que revela es que la división molecular entre regiones nerviosas anteriores y posteriores es extraordinariamente antigua. El resto es interpretación de los autores.

Lo que el estudio no dice 

El trabajo demuestra que existen al menos dos progenitores del ectodermo neural con destinos diferentes. Pero hay cabos sueltos. El progenitor posterior identificado contribuye sobre todo a las zonas más traseras del rombencéfalo, mientras que el origen exacto de su región anterior, incluido el cerebelo, sigue sin resolverse. Los investigadores no descartan que exista una tercera población progenitora todavía desconocida, ni una mayor flexibilidad en la frontera entre el mesencéfalo y el cerebelo. Tampoco pueden excluir que otras combinaciones experimentales permitan transformar un linaje en otro.

Además, el estudio se apoya en embriones animales, análisis moleculares y células humanas cultivadas. Son modelos valiosos, pero no capturan toda la complejidad de un cerebro humano formándose en el útero.

Quizá no lleves dos cerebros en la cabeza, pero sí algo igual de inquietante: una frontera invisible, heredada de un pasado remotísimo, que separa la parte de ti que se pregunta por su origen de la que, sin pedir permiso, te mantiene respirando.